Центр детской психиатрии и неврологии
Контактные телефоны:
044 237-06-44044 237-06-45044 237-06-47 050 351-73-03 096 224-35-66

Применение противоэпилептических средств в комплексной терапии первазивных расстройств развития у детей.

 

Иногда у пациентов (или их родственников) возникают вопрос, почему лечащий врач рекомендует им препараты из группы противоэпилептических средств, хотя у них никогда в жизни не было никаких припадков. Во-первых, эпилептические расстройства далеко не всегда сопровождаются судорожными припадками.

Во-вторых, наряду с противоэпилептическим действием, ПЭП обладают рядом соматотропных, нейротропных и психотропных свойств, что позволяет использовать их при расстройствах, отличных от эпилепсии. В этой статье мы расскажем о возможностях применения ПЭП у детей с расстройствами развития.

Применение противоэпилептических средств (ПЭП) в комплексной терапии первазивных расстройств развития у детей.

Топирамат: «за» и «против». (Обзор литературы)

Возможно, для неспециалистов в области медицины статья покажется тяжеловатой для прочтения, она состоит из подборки публикаций, официальных документов и ссылок на интернет ресурсы, где можно ознакомиться с ними целиком. Из соображений объективности мы избегали личных комментариев и примеров из личной практики.

Подбирая статьи по теме применения ПЭП и в частности топирамата, мы старалась выбирать публикации принадлежащие перу наиболее авторитетных специалистов в области детской психиатрии и неврологии, а также не менее 5-летней давности, чтобы подчеркнуть длительность опыта применения данной молекулы в клинической практике.

Медикаментозная терапия раннего детского аутизма (РДА) и других первазивных расстройств развития у детей – сложная тема и вызывает огромное количество дискуссий во всем мире на протяжении многих десятилетий. Основная причина – отсутствие единой теории, объясняющей причины или механизмы развития данной группы патологий. На сегодняшний день не существует ни единого фармакотерапевтического метода, который бы с доказанной эффективностью влиял на все симптомы этих расстройств, или, другими словами, «излечивал» их. Однако, медикаментозная терапия облегчает психолого-педагогическую коррекцию, способствует снятию продуктивной болезненной симптоматики (психомоторного возбуждения, тревоги, страхов, навязчивых явлений), а также коморбидных состояний, включая эпилепсию (как эпилептические приступы, так и субклиническую в виде специфической активности на ЭЭГ), метаболические нарушения.

Лекарственная поддержка делает ребенка более доступным к психотерапии, воспитанию и обучению. Объединение биологической и социальной коррекции способствует их взаимному потенцированию. С точки зрения основной цели – восстановления психического развития, возможности адекватного воспитания и обучения – главной задачей медикаментозного лечения детей с первазивными нарушениями развития является стимуляция энергетического потенциала и снятие сенсоаффективной гиперестезии. Это осуществляется комплексом нейролептиков, антиконвульсантов и транквилизаторов.
(подробнее см. статью «Тактика лечения раннего детского аутизма»/ Чудакова Л.Б./ Украинский вестник психоневрологии. 2014. Вип.3. С.132-135)
В 2010 г. ведущими специалистами в области детской психиатрии был разработан клинический протокол «Надання медичної допомоги дітям із розладами загального розвитку», утвержденный Приказом МЗ Украины № 108 от 15.02.2010.

В 2015 г. опубликована новая редакция «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації. Розлади аутистичного спектра (розлади загального розвитку)», утвержденный Приказом МЗ Украины № 341 от 15.06.2015. В Протоколе в разделе «V. Ресурсне забезпечення виконання протоколу» с. 45, был утвержден перечень лекарственных средств, которые, на принципах доказательной медицины (то есть, пройдя достаточное количество клинических испытаний), разрешены к применению на территории Украины для детей с расстройствами развития.

2.2. Матеріально-технічне забезпечення/ Лікарськізасоби:Рисперидон, Атомоксетин, Флуоксетин, Топіромат, Арипіпразол, Етосуксемід, Есциталопрам, Сертралін, Циталопрам, Ламотриджин, Леветирацетам, Солі вальпроєвої кислоти.
В этот список вошли препараты из групп атипичных нейролептиков (Рисперидон, Арипипразол), антидепрессантов (Флуоксетин, Эсциталопрам, Сертралин, Циталопрам), противоэпилептических средств (Топирамат, Этосуксемид, Ламотриджин, Леветирацетам, Соли вальпроевой кислоты) и стимуляторов (Атомоксетин).

В решении о выборе препарата для каждого конкретного ребенка, врач всегда основывается на преобладающих в данный момент симптомах, на клиническом опыте (как личном, так и опыте коллег), оценивает противопоказания и вероятность побочных эффектов. Важным фактором является роль «почвы», на котором развивается расстройство. Прежде всего, речь идет об органической недостаточности ЦНС. Так, часто в самом начале лечения нейролептиками (даже оригинальным рисперидоном в малых дозах) наблюдаются выраженные побочные эффекты, например, экстрапирамидные.

Согласно теории амигдалярного киндлинга, у лиц с резидуально-органической патологией при длительном воздействии неспецифических социально-стрессовых, экзогенно-органических астенизирующих факторов происходит избыточная стимуляция лимбической системы с истощением энергетического потенциала ГАМК-ергических нейронов и формированием либо ирритативно-пароксизмального, либо эпилептиформного очага. Это можно корригировать, назначая тимоизолептические и противоэпилептические препараты (ПЭП) (Бикшаева Я.Б., 2003).

В литературе имеются множество данных по применению различных ПЭП (карбамазепина, ламотриджина, вальпроевой кислоты, топирамата, леветирацетама) у детей с РСА. Обычно они используются в комбинации с атипичными антипсихотиками 2-го поколения, в частности с рисперидоном, но могут использоваться и отдельно.

Вот, к примеру, одно из исследований по топирамату от 2010 года, где описана эффективность сочетанного применения рисперидона и топирамата у детей с РСА.
Rezaeietal. провели 8-недельное исследование, включавшее 40 детей в возрасте 4-12 лет.
Пациенты были рандомизированы на группы, одна из которых получала комбинацию топирамата и рисперидона в дозах 100-200 и 2-3 мг/сут соответственно, вторая – рисперидона и плацебо. Результаты лечения оценивали по изменению исходных показателей пяти общепринятых субшкал по шкале аберрантного поведения (АВС). В конце исследования у пациентов, получавших топирамат и рисперидон, отмечено статистически достоверное уменьшение баллов по субшкале ABC-I на 9,25 по сравнению с исходным уровнем, а у детей при применении рисперидона и плацебо показатели снизились на 1,5 балла. Статистически достоверные различия в пользу комбинации рисперидона и топирамата были отмечены по другим субшкалам АВС – стереотипного поведения и гиперактивности/некомплайентности (Double-blind, placebo-controlled trial of risperidone plus topiramate in children with autistic disorder,Rezaeietal., 2010).

https://www.researchgate.net/publication/45269704_Doubleblind_placebocontrolled_trial_of

_risperidone_plus_topiramate_in_children_with_autistic_disorder

Итак, почему топирамат?

История использования топирамата в клинической практике началась в 1995 году.
См. статью «Мировой опыт применения топирамата (Обзор литературы)»/Максимов В.И./
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ 4 (42) 2011

http://www.mif-ua.com/archive/article/18403

Топирамат относится к последнему поколению антиконвульсантов, пришедших на смену препаратам предыдущих лет или существенно дополнивших их действие. К перечню этих препаратов традиционно относятся барбитураты (фенобарбитал, бензонал, гексамидин), гидантоины (дифенин), карбамазепины (финлепсин, тегретол) — первое поколение;
производные вальпроевой кислоты (депакин, вальпроком, конвулекс) — второе поколение; ламотриджин (ламиктал), леветирацетам (кеппра), окскарбамазепин (трилептал) и, наконец, собственно топирамат — третье поколение.

Среди препаратов последнего поколения топирамат является, пожалуй, самым изученным и, тем не менее, наиболее интригующим средством благодаря необычной сульфатзамещенной моносахаридной структуре и уникальному спектру механизмов биохимического действия, включающего практически все известные виды антиэпилептического влияния на нейроны.

В основном это влияние проявляется в активации ГАМКергической и блокаде глутаматергической системы, отвечающих соответственно за базовые процессы торможения и возбуждения центральной нервной системы [1–10].

Так, топирамат является активатором оборота биогенной аминокислоты ГАМК (g-аминомасляная кислота — GABA) — основного тормозного медиатора нейронной системы посредством положительной селективной модуляции рецепторов GABAA. Топирамат открывает потенциалзависимые каналы проникновения ионов хлора и бикарбонатов, что активирует бензодиазепиновый и барбитуратный сайты GABAA, действуя подобно бензодиазепинам и барбитуратам. Одновременно препарат ингибирует действие глутамата (заменимая аминокислота) — базового возбуждающего нейромедиатора. Топирамат блокирует потенциалзависимые каналы проникновения ионов натрия и кальция, инактивируя тем самым два основных глутаматных рецептора — каинатный (аффинитетный к каинатной кислоте) и AMPA (аффинитетный к a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоте), отвечающих за процессы возбуждения в синаптической системе. Вместе с тем топирамат не увеличивает или слегка понижает активность третьего вида глутаматных рецепторов — NMDA (N-метил-D-аспартат-зависимого), опосредующих возбуждающее действие глутамата и являющихся пролонгатором процессов возбуждения в нейронах. Тормозящее действие на обмен глутамата, как и у топирамата, является основой нейромодуляторного действия карбамазепина и производных вальпроевой кислоты.

Кроме отмеченного действия, топирамат селективно влияет на систему карбоангидразныхэнзимов (СА), блокируя СА II (цитоплазматическая карбоангидраза) и СА IV (цитоплазматическая мембранная карбоангидраза). Эти энзимы обладают неспецифическим диуретическим действием за счет деактивации карбоангидраз почек, снижают образование ликвора и внутричерепное давление и осуществляют подавление активности глутаматных рецепторов путем элиминации межнейрональных ионов натрия и кальция, что способствует ослаблению возбуждающих процессов в ЦНС. Подобный механизм действия, в более резкой форме, присущ препарату ацетазоламид (диакарб), который блокирует все карбоангидразы.

Клиническое применение топирамата началось в 1995 г., сначала как дополнительного препарата, а затем как основного средства для лечения и предотвращения эпилептических припадков практически при всех видах пароксизмальных состояний.

Этому способствовали особенности фармакокинетики топирамата: биодоступность 81 % вне связи с приемом пищи, линейная зависимость концентрации в крови от суточной дозировки, постоянный плазменный клиренс. не зависящий от дозы, стабильное время выравнивания концентрации за 5–8 дней. Время полувыведения (Т1/2) составляет 21 ч, при утилизации ферментами печени топирамат образует неактивные метаболиты, которые выводятся в основном через почки. Такие особенности означают возможность применения в любом возрасте с одно- или двукратным приемом в сутки, простоту подбора дозы без использования плазменного мониторинга, отсутствие эффекта кумуляции и возможность быстрого очищения организма путем гемодиализа.

Начало исследований эффективности топирамата при монотерапии было положено рядом работ 1997–2002 гг.

Дальнейшее изучение эффективности топирамата получило развитие в применении препарата при детской эпилепсии, особенно при наиболее тяжелых ее формах. К последним относится синдром Веста, Леннокса — Гасто (полимофные припадки с выраженной энцефалопатией и задержкой развития), Ретта (Rett — генерализованные тонико-клонические судороги, моторные стереотипии, выраженный психофизический регресс, дыхательные нарушения у девочек), Ландау — Клеффнера (парциальные моторные приступы, афазия, аутизм с агрессивностью), синдром Драве (тяжелая миоклоническая эпилепсия младенческого возраста).

Помимо противосудорожного действия топирамат обнаруживает и другие эффекты. К ним относится нейропротективное действие, психотропная активность, влияние на массу тела, лечение мигрени и возможность использования при наркозависимых состояниях.

Нейропротективный эффект был выявлен на моделях различных поражений ЦНС, таких как эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, что связывают с активацией ГАМКергической системы. Топирамат успешно применялся для лечения эссенциального тремора, а у больных эпилепсией, принимающих препарат, было отмечено замедление темпов эпилептических изменений личности и интеллектуально-мнестического снижения.

Психотропное действие топирамата также обусловлено воздействием на ГАМКергическую и глутаматеергическую системы и определяется общим неспецифическим сбалансированным седативно-активизирующим влиянием, прежде всего на дистимические расстройства при эпилепсии. Выявлена также способность топирамата сглаживать биполярные аффективные расстройства, особенно при быстрой их цикличности. Иногда препарат используется как нормотимик и при депрессии, и при мании.

Особым свойством топирамата является способность снижать массу тела. Этот феномен основан на селективном уменьшении образования и накопления липидов в жировой клетчатке и наблюдается примерно у 17 % больных при больших дозировках препарата.

Так, прием топирамата в дозе 200 мг вызывал снижение массы тела на 1 кг, в дозе 800 мг — на 6 кг. Снижение массы воспринимается неоднозначно и трактуется одними авторами как нежелательный побочный эффект, а другими — как положительное действие в случаях наличия сопутствующих эндокринных заболеваний, сопровождающихся ожирением.

Способность топирамата снижать массу тела является дозозависимой; этот процесс полностью обратим при уменьшении приема препарата. Имеются сообщения о неспецифическом использовании топирамата здоровыми людьми в качестве средства для похудения. В частности, его начали использовать спортсмены для быстрого уменьшения массы тела перед соревнованиями.

Имеются указания на возможность применения топирамата при мигрени. Так, было проведено 26-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 487 больных. Топирамат в дозе 100–200 мг более чем у половины пациентов снижал частоту приступов мигрени на более чем 50 % [52].

Топирамат оказывает положительное воздействие на наркозависимые состояния, что было показано в ряде исследований.

Важно отметить, что топирамату не свойствен ряд серьезных побочных эффектов, характерных для других противоэпилептических препаратов. Так, отсутствие какого-либо влияния на гормональную сферу у женщин и риска развития поликистоза яичников, характерных для вальпроатов, существенно расширяет возможности применения топирамата у женщин, особенно репродуктивного возраста. Данный препарат также практически лишен риска развития аллергических реакций, которые могут стать серьезной клинической проблемой при терапии ламотриджином.

Итак, можно подчеркнуть главные особенности препарата топирамат.

  1. Топирамат обладает всем спектром антиэпилептической активности и включает в себя действие всех известных противосудорожных препаратов.
  2. Топирамат может использоваться в качестве монотерапии при любом типе припадков и в любом возрасте.
  3. Топирамат эффективен даже при наиболее неблагоприятных вариантах эпилепсии и при резистентности к большинству противосудорожных препаратов.
  4. Топирамат прост в назначении и имеет линейную фармакокинетику, хотя и требует осторожности при постепенном наращивании (титровании) дозировки.
  5. Побочные явления при терапии топироматом не бывают слишком серьезными и являются дозозависимыми, что позволяет избавиться от нежелательных явлений путем коррекции дозировки препарата.
  6. Топирамат, наряду с противоэпилептическим действием, обладает рядом соматотропных, нейротропных и психотропных свойств, что не только облегчает течение заболеваний с пароксизмальными состояниями, но и позволяет использовать его при расстройствах, далеких от эпилепсии.

К сожалению, как и почти любой медицинский препарат, топирамат может вызывать побочные эффекты.

Побочные эффекты: часто (особенно в период подбора дозы) — атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение, чувство усталости, парестезии, сонливость, нарушение мышления, редко — возбуждение, амнезия, анорексия, афазия, депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения речи, диплопия, нистагм, нарушение зрения, извращение вкуса; редко — тошнота, нефролитиаз, уменьшение массы тела, в отдельных случаях — повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, печеночная недостаточность (при одновременном применении с другими лекарственными средствами).

Однако, в большинстве случаев нежелательные эффекты дозозависимы, поэтому при применении небольших доз и их правильном наращивании их удается избежать. Хотя это не избавляет от необходимости периодического контроля лабораторных показателей при длительном приеме.

Хотелось бы акцентировать внимание на влиянии топирамата на печень. В малых дозах (до 200 мг/сут) топирамат практически не метаболизируется в печени, что позволяет успешно комбинировать его с многими лекарственными препаратами, как из группы ПЭП, так и других фармакологических групп. Из организма топирамат выводиться преимущественно с мочой. 

Фармакокінетика. (з офіційної інструкції МОЗ для медичного застосування лікарського засобу Затверджено МОЗ України від 2016-06-21 р. № 610. Р.п. № UA/4294/01/01, UA/4294/01/02, UA/4294/01/03)

Фармакокінетичний профіль топірамату, порівняно з іншими проти епілептичними лікарськими засобами, характеризується тривалим періодом напіввиведення з плазми крові, лінійністю фармакокінетики, переважно нирковим кліренсом, відсутністю суттєвого зв’язування з білками крові та відсутністю клінічно значущих активних метаболітів. Топірамат не є потужним індуктором ферментів, які метаболізують лікарські засоби, його можна застосовувати незалежно від прийому їжі, рутинний моніторинг концентрацій топірамату у плазмі крові не потрібен.

Взаимодействие ПЭП с ферментами печени

 

 ПЭП  Индукция, %  Ингибирование   Ферменты печени
 Карбамазепин  95    CYP 3A4
 Фенобарбитал  75    
 Фенитоин  90    CYP 2C19, CYP 2C9
 Примидон  50  –  –
 Фелбамат  50  –  CYP 3A4
 Ламотригин   90  –  UGT (слабо)
 Окскарбазепин  45  –  CYP 3A4
 Топирамат  40  –  CYP 3A4
 Фельбамат  –  +  CYP 2C19
 Окскарбазепин  –  +  CYP 2C19 (слабо)
 Топирамат  –  +  CYP 2C19
 Вальпроевая кислота  –  +  CYP 2C19 UGT
 Габапентин  –  – Без метаболизма
в печени
 Леветирацетам  –  –
 Прегабалин  –  –
 Топирамат (менее 200 г/сут)  –  –
 Вигабатрин  –  –

  

За исключением габапентина, леветирацетама, прегабалина, вигабатрина и топиромата (в дозе <200 мг/сут), большинство ПЭП подвергаются метаболизму в печени, катализируются цитохромом Р450 (CYP) и уридилглюкуронозилтрансферазой. CYP — семейство множества ферментов с индивидуальными изоферментами, состоящими из трех подтипов (CYP 1, CYP 2, CYP 3). В метаболизм большинства препаратов вовлечено 7 изоферментов: CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 иCYP 3A4/5. Наиболее часто отмечаемые изоферменты — CYP 3A4, составляющий приблизительно 30% всех CYP-ферментов печени, присутствующий также в желудочно-кишечном тракте, имеющий широкую субстратную специфичность и участвующий в метаболизме более 50% существующих в настоящее время лекарственных средств.

(Источник - Эпилепсия и коморбидные расстройства психики и поведения. Марценковский И.А.Марценковская И.И. 2015)
https://www.umj.com.ua/article/87148/epilepsiya-i-komorbidnye-rasstrojstva-psixiki-i-povedeniya-2

 

Кроме этого хотелось бы порекомендовать к прочтению еще одну статью авторитетных украинских специалистов «Применение топирамата в детской неврологии (научный обзор и личное наблюдение)»/Омельяненко А.А., Евтушенко С.К./Международный неврологический журнал 8 (54) 2012.

В статье проанализированы зарубежные публикации за последние 10 лет, посвященные применению топирамата у детей. Основное внимание уделено применению топирамата как антиэпилептического препарата. Особый акцент сделан на опыте применения топирамата вне лицензированных показаний — у детей раннего возраста, новорожденных, при эпилептическом статусе.

Упомянут опыт применения топирамата при пароксизмальных состояниях неэпилептической природы. Продемонстрирована доказанная значимость этого препарата в профилактике мигрени у детей. Отображен достаточно хороший профиль переносимости и заострено внимание на специфических для препарата нежелательных явлениях и мерах по их предупреждению.

Международная ассоциация детских неврологов (ICNA) рекомендует ТПМ как препарат 1-й линии для лечения ГТКП, миоклонических приступов, синдрома Драве, синдрома Леннокса — Гасто, миоклонически-астатической эпилепсии. В качестве препарата 2-й линии эта организация рекомендует ТПМ для терапии абсансов, тонических и атонических приступов, детской и ювенильной абсансной эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсии, роландической и затылочной эпилепсии, инфантильных спазмов, синдрома Ландау — Клеффнера, синдрома Патри.

Следует отметить, что в рекомендациях ICNA топирамат не упоминается в качестве препарата, назначения которого следует избегать при отдельных формах эпилепсий, т.е. он имеет низкую вероятность аггравации приступов [5].

Тем не менее, применение топирамата не ограничивается авторизованными показаниями, которые существенно отстают от текущей практики и ее потребностей. Такой опыт, приобретенный в исследованиях различных классов, постепенно становится узаконенными показаниями в официальных инструкциях к препарату.

В заключение хотелось бы отметить, что, изучая огромное количество исследований по применению различных препаратов, врач неизбежно сталкивается как с мнениями «за», так и «против», так как разные исследовательские группы приходят иногда к противоположным выводам. Это зависит от цели, методов исследований, критериев отбора испытуемых, критериев оценки результатов. И только клинический опыт, как личный, так и коллегиальный, является окончательным аргументом при решении вопроса о назначении препарата в каждом конкретном случае.

Новости и статьи
Первый раз в первый класс. Как облегчить жизнь школьнику?
28.09.18

Этим вопросом задаются все любящие родители. Оказывается, все просто. Достаточно грамотно спланировать день ученика и почитать наши советы:

Как развить речь ребенка: 7 заповедей для родителей
12.09.18

Заповедь первая: Почаще общайтесь с ребенком. Уделяйте ему как можно больше внимания, стараясь использовать в речи жесты и мимику, чтобы эмоционально включить малыша в процесс общения.

Почему ребенку не дается математика?
07.09.18

Что такое дискалькуляция и что с этим делать?

Часто в начальной школе дети сталкиваются с трудностями в решении математических примеров. Причиной сильных трудностей может быть дискалькулия.

Контактная информация
Г. Киев, Харьковское шоссе 17-A
Телефон: +38 044 237-06-44
Обратный звонок